Les mutations : quand la copie change le texte

Les deux leçons précédentes ont montré une machine remarquablement fidèle : la réplication copie l'ADN presque sans faute, et l'expression traduit chaque gène selon un code sans ambiguïté. « Presque » est le mot de cette leçon.

Une mutation est une modification de la séquence des nucléotides de l'ADN. Elle est rare, aléatoire, et peut survenir dans n'importe quelle cellule. Une fois installée dans une molécule d'ADN, elle est copiée fidèlement à chaque réplication : la cellule ne distingue pas un texte muté d'un texte d'origine.

Trois types, définis par ce qui arrive à la longueur.

• Substitution : un nucléotide est remplacé par un autre. La longueur ne change pas.
• Insertion : un ou plusieurs nucléotides sont ajoutés. La séquence s'allonge.
• Délétion : un ou plusieurs nucléotides sont retirés. La séquence raccourcit.

Reconnaître le type est un exercice de comparaison : on aligne la séquence d'origine et la séquence mutée, on regarde d'abord si la longueur a changé, puis où.

D'où viennent les mutations ? De deux sources. La première est interne : la réplication n'est pas parfaite, et une erreur d'appariement que l'ADN polymérase n'a pas corrigée devient une mutation à la réplication suivante. La seconde est externe : des agents mutagènes endommagent l'ADN — les rayons ultraviolets, les rayonnements ionisants (rayons X, radioactivité), certaines substances chimiques comme celles de la fumée de tabac. Dans les deux cas, la cellule dispose de systèmes de réparation qui corrigent la très grande majorité des lésions. Une mutation, c'est une lésion qui a échappé à la réparation, ou une réparation qui s'est trompée.

Ce qu'une mutation change — et ne change pas. Elle change la séquence d'un allèle : elle crée un nouvel allèle du gène. Elle ne change pas la nature de l'ADN, ni le code génétique, ni le mécanisme d'expression : le gène muté est transcrit et traduit exactement comme l'autre. La question est alors : la protéine produite est-elle différente ? Et là, la réponse n'est pas « oui » par principe — elle se calcule, avec le code génétique. C'est l'objet du bloc suivant.

Somatique ou germinale : la question de la transmission. Une mutation dans une cellule du corps (peau, foie, sang…) est dite somatique : elle est transmise aux cellules filles de cette cellule, par mitose, mais jamais à la descendance de l'individu — les gamètes n'en portent pas trace. Une mutation dans une cellule de la lignée qui produit les gamètes est dite germinale : elle peut être transmise à un enfant, et devenir un allèle nouveau dans la population. Toute la diversité des allèles que tu as vue en troisième vient, en dernière analyse, de mutations germinales accumulées au fil des générations.

La méthode. Pour connaître l'effet d'une mutation, on traduit les deux séquences — d'origine et mutée — avec le code génétique fourni, et on compare les deux peptides. Quatre issues, et une seule façon honnête de les distinguer : le calcul.

Mutation silencieuse. La substitution remplace un codon par un codon synonyme : même acide aminé, protéine identique, phénotype inchangé. C'est la redondance du code qui rend cela possible — souvent une substitution sur la troisième lettre du codon. Une substitution ne change donc pas forcément la protéine ; croire le contraire est l'erreur la plus répandue de ce chapitre.

Mutation faux-sens. Le nouveau codon désigne un autre acide aminé. La protéine diffère d'un acide aminé. L'effet dépend de la position : anodin si l'acide aminé est loin de toute région fonctionnelle, grave s'il touche, par exemple, le site actif d'une enzyme (leçon suivante).

Mutation non-sens. Le nouveau codon est un codon stop. La traduction s'arrête prématurément : protéine tronquée, presque toujours non fonctionnelle.

Décalage du cadre de lecture. Une insertion ou une délétion dont la taille n'est pas un multiple de $3$ décale tous les triplets qui suivent : à partir du point de mutation, chaque codon est lu différemment, la suite d'acides aminés est entièrement changée, et un codon stop apparaît souvent tôt. C'est en général la mutation la plus destructrice. En revanche, une insertion ou une délétion de $3$ nucléotides (ou de $6$, ou de $9$) ajoute ou retire un acide aminé entier sans décaler la suite : le cadre est conservé.

Un cas réel, à connaître. La drépanocytose est due à une substitution dans le gène de la β-globine, une des chaînes de l'hémoglobine : au sixième codon, GAG devient GTG (dans l'ADN codant), soit GAG → GUG dans l'ARNm, et l'acide glutamique est remplacé par une valine. Une seule lettre sur des centaines, un seul acide aminé sur $146$ — et pourtant : l'hémoglobine modifiée s'agrège quand l'oxygène manque (phénotype moléculaire), les globules rouges se déforment en faucille et se bloquent dans les petits vaisseaux (phénotype cellulaire), l'individu homozygote souffre d'anémie et de crises douloureuses (phénotype macroscopique). Le calcul via le code dit « faux-sens » ; l'échelle des conséquences, elle, ne se lit qu'en suivant la protéine dans la cellule.

Néfaste, neutre, avantageuse. Une mutation n'est pas « une erreur qui rend malade ». Beaucoup sont neutres : silencieuses, ou situées hors des gènes, ou faux-sens sans effet mesurable. Certaines sont néfastes pour l'individu, comme celle de la drépanocytose à l'état homozygote. D'autres sont avantageuses dans un milieu donné : une mutation qui rend une bactérie insensible à un antibiotique est un désastre pour le patient et un avantage décisif pour la bactérie. L'effet dépend du gène, du changement, et du milieu — jamais de la mutation seule. C'est ce qui fait des mutations la matière première de l'évolution : elles fournissent les allèles nouveaux, la sélection naturelle et la dérive font le reste (leçons de seconde).

Pourquoi les agents mutagènes comptent-ils ? Parce qu'ils augmentent la fréquence des lésions, donc la probabilité qu'une réparation en laisse passer une. Les UV du soleil créent dans l'ADN des cellules de peau des liaisons anormales entre thymines voisines ; la cellule les répare, mais une exposition répétée finit par laisser des mutations somatiques, dont certaines dérèglent la division cellulaire. Le lien entre exposition, mutations somatiques et cancers de la peau est établi — et il illustre les deux mots de la leçon : somatique (pas transmis aux enfants), néfaste (pour l'individu).

Énoncé. On considère le brin codant d'un fragment de gène (lu de gauche à droite, découpé en triplets pour la lisibilité) :

ATG – TTT – CCG – AAA – TAA

Extrait du code génétique (codon d'ARNm → acide aminé) :

1. Donner l'ARNm et le peptide d'origine.
2. Mutation (a) : le dernier A du quatrième triplet est remplacé par G (AAA → AAG). Type et conséquence ?
3. Mutation (b) : le premier A du quatrième triplet est remplacé par G (AAA → GAA). Type et conséquence ?
4. Mutation (c) : le premier A du quatrième triplet est remplacé par T (AAA → TAA). Type et conséquence ?
5. Mutation (d) : le premier C du troisième triplet est supprimé. Type et conséquence ?

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1. La référence. Brin codant → ARNm par copie, T devenant U : AUG – UUU – CCG – AAA – UAA. Traduction : méthionine – phénylalanine – proline – lysine, puis stop. Peptide de $4$ acides aminés.

2. Mutation (a). Un nucléotide remplacé, longueur inchangée : substitution. ARNm : AUG – UUU – CCG – AAG – UAA. Or AAG code aussi la lysine : peptide identique, méthionine – phénylalanine – proline – lysine. Mutation silencieuse — la protéine n'a pas changé d'une virgule. Voilà la preuve, par le calcul, qu'une substitution ne change pas forcément la protéine.

3. Mutation (b). Substitution encore. ARNm : AUG – UUU – CCG – GAA – UAA. GAA code l'acide glutamique : peptide méthionine – phénylalanine – proline – acide glutamique. Un acide aminé sur quatre est différent : mutation faux-sens.

4. Mutation (c). Substitution. ARNm : AUG – UUU – CCG – UAA – UAA. Le quatrième codon est devenu un stop : la traduction s'arrête après la proline. Peptide méthionine – phénylalanine – proline, soit $3$ acides aminés au lieu de $4$. Mutation non-sens, protéine tronquée.

5. Mutation (d). La séquence perd un nucléotide : délétion d'un nucléotide, et $1$ n'est pas un multiple de $3$. Brin codant muté : ATG – TTT – CGA – AAT – AA ; ARNm : AUG – UUU – CGA – AAU – AA… Traduction : méthionine – phénylalanine – arginine – asparagine, et la lecture continue au-delà du fragment sans avoir rencontré de stop — les deux derniers nucléotides ne forment pas un codon complet. À partir du troisième codon, plus rien ne coïncide avec le peptide d'origine : décalage du cadre de lecture.

Bilan. Quatre mutations sur le même fragment, quatre effets : aucun, un acide aminé, une protéine tronquée, une protéine méconnaissable. Aucun de ces verdicts ne se devinait à la lecture de l'ADN : il a fallu traduire.

Figure (fig.biology.mutation-outcomes, SVG programmatique à produire) : cinq lignes horizontales de séquences alignées, la référence en tête, puis les quatre mutations de l'exemple guidé, chacune accompagnée de son peptide.

• Ligne de référence. L'ARNm AUG – UUU – CCG – AAA – UAA, chaque codon dans une case, et sous chaque case l'acide aminé : Met, Phe, Pro, Lys, puis « stop » dans une case hachurée. Un cartouche « $4$ acides aminés ».
• Ligne (a), silencieuse. Même alignement ; la case AAG porte la lettre changée en gras et un cercle. Sous elle, « Lys » — identique à la référence, marqué d'un signe « = ». Cartouche : « codon synonyme : protéine identique ».
• Ligne (b), faux-sens. La case GAA cerclée ; sous elle, « Glu », encadré comme différent de la référence. Cartouche : « un acide aminé change ».
• Ligne (c), non-sens. La case UAA cerclée, hachurée comme un stop ; les cases suivantes sont grisées avec la mention « non lu ». Cartouche : « arrêt prématuré : $3$ acides aminés ».
• Ligne (d), décalage. Une flèche marque la position de la base retirée ; à partir de là, les cases sont décalées d'une lettre par rapport aux lignes du dessus, ce qui se voit à l'œil : CGA, AAU, puis une case incomplète « AA ». Sous elles, Arg, Asn, « … ». Cartouche : « longueur non multiple de $3$ : tous les codons suivants changent ».
• Bandeau du bas. Deux règles écrites : « substitution : longueur conservée — l'effet dépend du code » ; « insertion ou délétion : cadre conservé si multiple de $3$, décalé sinon ».

Ce qu'il faut lire. L'alignement vertical est l'outil : tant que les cases restent alignées, la comparaison se fait codon par codon ; dès qu'elles glissent, la protéine n'a plus de rapport avec l'original. Et la ligne (a) est là pour qu'on voie de ses yeux une mutation sans conséquence.

La figure en détail : la figure présente cinq lignes de codons alignés verticalement. La première ligne est la séquence de référence de l'ARN messager, AUG, UUU, CCG, AAA, UAA, avec sous chaque codon l'acide aminé correspondant, méthionine, phénylalanine, proline, lysine, puis la mention stop dans une case hachurée. Les quatre lignes suivantes montrent la même séquence après une mutation. Sur la deuxième ligne, le codon AAA est devenu AAG, et l'acide aminé sous lui reste la lysine, signalée comme identique. Sur la troisième, AAA est devenu GAA et l'acide aminé est devenu l'acide glutamique, encadré comme différent. Sur la quatrième, AAA est devenu UAA, case hachurée comme un stop, et le codon qui suit est grisé avec la mention non lu. Sur la cinquième, une base a été retirée au début du troisième codon ; toutes les cases suivantes sont décalées d'une lettre vers la gauche par rapport aux lignes supérieures, et les acides aminés en dessous, arginine puis asparagine, ne correspondent plus à ceux de la référence ; la dernière case ne contient que deux lettres. En bas, deux phrases rappellent que la substitution conserve la longueur et que son effet dépend du code, tandis que l'insertion et la délétion décalent la lecture sauf si leur taille est un multiple de trois.

Le lien avec le reste de la progression. La réplication explique pourquoi des mutations apparaissent (leçon précédente) ; l'expression génétique fournit l'outil pour en calculer l'effet (leçon précédente) ; la leçon suivante, sur les enzymes, montre ce que change un acide aminé au mauvais endroit.

Une mutation crée un allèle. Chaque allèle d'un gène, y compris ceux que tu portes, est le résultat d'une mutation germinale ancienne, copiée depuis lors à chaque réplication. La variabilité génétique de la seconde et de la troisième trouve ici son origine mécanique.

1. Croire que toute mutation est néfaste. Beaucoup sont neutres — silencieuses, ou sans effet mesurable — et certaines sont avantageuses dans un milieu donné, comme la résistance d'une bactérie à un antibiotique. L'effet se juge protéine en main et milieu en tête, pas au mot « mutation ».
2. Penser qu'une mutation somatique se transmet aux enfants. Elle se transmet aux cellules filles de la cellule touchée, par mitose — un clone de cellules mutées, parfois une tumeur —, mais les gamètes ne la portent pas. Seule une mutation germinale peut passer à la descendance.
3. Conclure qu'une substitution change forcément la protéine. Le code est redondant : AAA → AAG code toujours la lysine. La mutation est silencieuse. Tant que les deux séquences n'ont pas été traduites, aucun verdict n'est permis.
4. Typer la mutation sans comparer les longueurs. Une substitution garde la longueur ; une insertion l'augmente ; une délétion la réduit. Repérer « une lettre différente » ne suffit pas : après une délétion, presque toutes les lettres paraissent différentes, parce qu'elles ont glissé.
5. Annoncer un décalage du cadre pour toute insertion. Une insertion de $3$ nucléotides ajoute un acide aminé et laisse la suite intacte. Le décalage n'existe que si la taille n'est pas un multiple de $3$.
6. Confondre non-sens et faux-sens. Non-sens : un codon stop apparaît, la protéine est tronquée. Faux-sens : un autre acide aminé remplace l'ancien, la protéine garde sa longueur. Les deux sont des substitutions ; seul le codon obtenu les distingue.
7. Oublier de traduire la séquence mutée depuis AUG. Le cadre de lecture est fixé par le codon d'initiation. Recommencer le découpage à partir de la mutation, au lieu du début, invente un décalage qui n'existe pas — ou en cache un.
8. Confondre lésion et mutation. Un agent mutagène crée des lésions, que la cellule répare presque toutes. Seule une lésion non réparée, ou mal réparée, devient une mutation. C'est pourquoi la fréquence d'exposition compte : plus de lésions, plus de chances qu'une échappe.

Le modèle d'entraînement. L'exercice associé à cette leçon affiche un ARN messager lu depuis AUG, avant et après une mutation, avec un extrait du code génétique, et demande la conséquence sur le peptide — silencieuse, faux-sens, non-sens ou décalage du cadre de lecture, le cas silencieux étant tiré un tiers du temps pour que personne ne puisse répondre « la protéine change » par réflexe. Il pose aussi la question de la transmission, en nommant le tissu touché (cellule de peau, de foie, cellule de la lignée germinale), et celle du caractère prétendument néfaste de toute mutation. Un modèle voisin fait typer la mutation — substitution, insertion ou délétion, d'un ou de trois nucléotides — par comparaison de deux séquences d'ADN.

Énoncé type. Un ARN messager, lu depuis le codon d'initiation AUG, avant et après une mutation :

Avant : AUG – UUU – CCG – AAA – UAA Après : AUG – UUU – CCG – AAG – UAA

Extrait du code génétique : AUG → méthionine ; UUU → phénylalanine ; CCG → proline ; AAA → lysine ; AAG → lysine ; UAA → stop. Quelle est la conséquence de cette mutation sur le peptide ?

Corrigé complet.

1. Typer la mutation. Les deux séquences ont la même longueur ($15$ nucléotides) ; elles diffèrent par une seule base, la dernière du quatrième codon (A → G). C'est une substitution, sans décalage possible.

2. Traduire la séquence d'origine. AUG → méthionine ; UUU → phénylalanine ; CCG → proline ; AAA → lysine ; UAA → stop. Peptide : méthionine – phénylalanine – proline – lysine.

3. Traduire la séquence mutée. Seul le quatrième codon change : AAG → lysine, d'après la table. Peptide : méthionine – phénylalanine – proline – lysine — identique.

4. Conclure.

AAA et AAG sont des codons synonymes : la mutation est silencieuse, le peptide n'est pas modifié.

5. Écarter les mauvaises réponses. « Faux-sens » supposerait un acide aminé différent : il n'y en a pas. « Non-sens » supposerait un codon stop nouveau : AAG n'en est pas un. « Décalage du cadre » supposerait une longueur modifiée : les deux séquences ont $15$ nucléotides.

Auto-contrôle. Ai-je comparé les longueurs avant de parler de décalage ? Ai-je traduit les deux séquences avec la table, sans supposer le résultat ? Et ma conclusion nomme-t-elle la catégorie exacte — silencieuse, faux-sens, non-sens, décalage — plutôt qu'un vague « la protéine est modifiée » ?